他生卒年不详，字景怡，一字玄平。吴郡盐官（今浙江海宁县西南）人。父、祖皆业农。顾欢自幼好学，家贫，无力就学，乡中有学舍，他于舍壁后倚听。他八岁时，即诵《孝经》《诗》《论语》。及长，笃志于学。年二十余，就豫章雷次宗咨玄、儒诸义。
他的母亡，当据称水浆不入口者六七日，他庐于墓次，遂隐遁不仕；于天台山聚徒开馆，受业者常近百人。当齐高帝萧道成辅政时，被征为扬州主簿，并遣中使迎欢。他及践阼，便至，以称山谷臣顾欢上表：“谨删撰《老氏》（即《老子道德经义疏》），献《治纲》一卷。”旋辞谢荣禄，说：“臣志尽幽深，无与荣势，我自足云霞，不须禄养。”
其“辨章治体”很受齐高帝之景仰。在东归之日，又赐尘尾、素琴。他永明元年（483），又诏征欢为太学博士，但仍不就史称顾欢“晚节服食，不与人通，每旦出户，山鸟集其掌取食”。事黄老道，为阴阳书，为数术多效验。
在他的前半生里，他治儒学撰有《王弼易二系注》、《尚书百问》，和毛诗集解叙义等。在晚年，则服食事黄老，是上清派的信奉者和重要传人。陶弘景云：“孔璪贱时……始与顾欢、戚景玄、朱僧标等数人共相料视。”以后他还根据搜集到的杨、许真迹加以整理编纂成《真迹经》，陶弘景的《真诰》就是以此为底本，加以增删改写并注释而成。
他是老子的学生一大家，《南齐书·顾欢传》载，他撰有《老子义纲》，还有一个名字叫做 《 老子义疏》，杜光庭在论述前代诠疏笺注六十家时称：“梁朝陶隐居（弘景）、南齐顾欢，都明理身之道”，“顽师以无为为宗”。
正统道藏收有题名顾欢的 《 道德真经注疏》八卷，但蒙文通先生证实不是由他所作，而是宗慈氏学派之一员所作。但他指出孟氏之传出于慈氏，而此乃最早，其径题首师也应自有故。而且作为南朝释斗争中的著名人物，有作夷夏论，以论释二家的是非优劣，如云：二经所说，如合符契，“道则佛也，佛则道也”。但重点强调二者异，将华夏圣教比喻如舟车可致远，却不能涉川陆；将西戎法比喻如法可化俗，却不能入华夏礼仪。此外，还进一步指出产生于西戎的佛法，有些思想是不容中国礼教的一部分，对这一点进行了批判反驳，最终形成了一场规模颇大的释斗争。这都显示了他站在中国传统尊夏卑夷观点来反对佛教，这也是为什么立即遭到佛徒及其信仰者的强烈反对，并引发一场大规模争议的一个例证。